Deze nieuwe inzichten kunnen helpen om betere, gepersonaliseerde behandelingen voor T-ALL te ontwikkelen. Onderzoekgroepsleider en Oncode-onderzoeker dr. Ruben van Boxtel legt uit: ‘Dit kan leiden tot therapieën die beter passen bij de genetische kenmerken van de leukemie bij elke patiënt. Dit vergroot de kans op succes en vermindert de bijwerkingen. Voor kinderen met kanker betekent dit een grotere kans op genezing en een betere kwaliteit van leven tijdens en na de behandeling.’
Bij T-ALL zitten er kwaadaardige T-cellen in het bloed en het beenmerg. T-cellen zijn belangrijke cellen van het afweersysteem. Als ze kwaadaardig worden, groeien ze snel en verdrukken ze de gezonde bloedcellen. Hierdoor hebben kinderen met T-ALL vaak een tekort aan gezonde bloedcellen. In Nederland krijgen elk jaar ongeveer 30 kinderen de diagnose T-ALL.
Vera Poort is eerste auteur van de studie die in Cancer Research verscheen en promovendus in de onderzoekgroep van Van Boxtel. Samen met collega’s gebruikte ze geavanceerde technieken om het DNA van losse leukemiecellen te onderzoeken. Hiermee konden ze zien hoe deze cellen zich gedroegen en veranderden op het moment dat de leukemie ontstond.
Geavanceerde techniek in leukemie-onderzoek
‘In ons onderzoek gebruiken we verschillende technieken. Met flow cytometrie kunnen we verschillende soorten cellen bekijken. De leukemiecellen gaan één voor één door een laserstraal. Zo kunnen we zien welke eiwitten op het oppervlak zitten en hoe de cellen zich gedragen,' legt Poort uit. ‘Daarna analyseerden we het DNA van losse leukemiecellen. De techniek die we hiervoor gebruikten, heet ‘single-cell whole genome sequencing’. Deze techniek hebben we zelf mede ontwikkeld en is eerder gepubliceerd. Hiermee kunnen we het volledige DNA van een enkele cel analyseren.’
Een stamboom van leukemiecellen
Door single-cell sequencing en whole genome sequencing te combineren, waren Poort en haar collega’s in staat een stamboom van de leukemiecellen te maken. Hiermee zagen ze precies wanneer de leukemiecellen zich afsplitsten. ‘Met deze techniek konden we de genetische veranderingen in de cellen nauwkeurig meten, en zien hoe de leukemiecellen zich gedroegen en veranderden tijdens het ontwikkelen van de ziekte,’ vertelt Poort. ‘Door deze stamboom kunnen we terug in de tijd en vaststellen wat er precies gebeurt op het moment dat de ziekte ontstaat. Dit is uniek, en belangrijk om te begrijpen hoe kanker eigenlijk tot stand komt. Eigenlijk zijn we een soort van tijdsreizigers.’
In de stamboom zagen ze dat de uiteinden van de verschillende takken hetzelfde type cellen bevatten. Dit betekent dat de kenmerken van de leukemiecellen stabiel blijven. Poort ligt deze bevinding toe: ‘Het bijzondere aan onze studie is dat we op een nieuwe manier en door de tijd heen de verschillen in tumorcellen hebben onderzocht. Onderzoekers dachten altijd dat veel verschillen betekenden dat de tumorcellen zich steeds blijven veranderen. Behandelingen werken vaak niet als de tumorcellen zich blijven veranderen. Wij laten nu echter zien dat bij T-ALL de meeste veranderingen gebeuren aan het begin van de ziekte. Daarna blijven de kenmerken van de cellen vrij stabiel. We zagen ook dat terugkeer van de ziekte vaak begint bij die vroege veranderingen.’
T-ALL is niet bij ieder kind hetzelfde
De onderzoekers ontdekten ook dat deze vorm van leukemie niet altijd hetzelfde is bij ieder kind. In 26 van de 31 patiënten vonden ze verschillende verschijningsvormen van de cellen. De meeste kinderen hadden twee tot vier verschillende verschijningsvormen in hun leukemie. Zelfs kinderen met dezelfde DNA-afwijkingen, hadden verschillende soorten leukemiecellen. Jongere kinderen hadden vaak meer variatie in de cellen, terwijl oudere kinderen minder variatie hadden. Poort: ‘Dit betekent dat artsen de behandeling misschien kunnen aanpassen aan de verschillende celtypes bij elk kind. Hierdoor kunnen we betere en gerichtere behandelingen gaan geven.’
De ziekte ontstaat uit meer ontwikkelde T-cellen
Een belangrijke ontdekking was dat de leukemiecellen vaak ontstaan uit gezonde T-cellen die al wat ontwikkeld zijn, in plaats van uit primitieve cellen. ‘Alle acute lymfatische leukemieën zijn onrijpe cellen, maar er zijn verschillende niveaus van onrijpheid,’ zegt Poort. ‘We laten zien dat T-ALL kan ontstaan uit een meer ontwikkelde cel, die daarna de kenmerken van een minder ontwikkelde cel kan aannemen.’
Epigenetische veranderingen in leukemiecellen
Een andere relevante bevinding is dat leukemiecellen niet alleen genetische, maar ook epigenetische veranderingen ondergaan. Epigenetische veranderingen zijn aanpassingen in de cel die niet in het DNA zelf zitten, maar wel invloed hebben op hoe het DNA wordt gebruikt. ‘De epigenetische veranderingen die kankerbevorderende genen veroorzaken, zijn vaak zo groot dat je weinig verschillen ziet tussen de cellen zelf. Maar aan de buitenkant van de cel zitten wel kleine verschillen,’ legt Poort uit.
‘Dankzij onze stamboom konden we vaststellen dat de cellen op een ander moment zijn afgesplitst en bepaalde kenmerken hebben behouden. Onze manier van analyseren liet zien dat de epigenetische verschillen inderdaad overeenkomen met de mechanismen in de cel, wat eerder niet goed te zien was.’
‘Onze bevindingen tonen aan dat leukemiecellen zich op verschillende manieren ontwikkelen en veranderen,’ zegt Van Boxtel. ‘Dit inzicht is belangrijk voor het ontwikkelen van nieuwe therapieën die deze cellen in een vroeg stadium kunnen aanpakken. Door de genetische en epigenetische veranderingen te bestuderen, hopen we nieuwe manieren te vinden om de groei van kwaadaardige cellen te stoppen.’
